Génétique : le grand casse-tête

SCIENCE AU QUOTIDIEN / Les Américains ont lancé le Human Genome Project en 1990 afin de décrypter l’ADN humain. Ils y sont parvenus en 2003, ce qui a permis quelques percées du côté des maladies reliées à un seul gène. On nous a alors dit que pour les maladies plus complexes, comme le cancer ou la schizophrénie, cela prendrait «plus de temps». Or cela fait 16 ans maintenant et le coût du décryptage a fortement diminué, alors pourquoi est-il toujours si difficile d’isoler le ou les gènes responsables de ces «maladies complexes» ?», demande Pierre Sénécal, de Québec.

«Ça a quand même aidé, dans plusieurs cas, à découvrir de nouveaux médicaments parce que ça nous a permis de cibler des mécanismes. (…) La génomique est et restera utile, mais pour différentes raisons, comme les niveaux de complexité sur le phénotype [le «produit final» des gènes et de l’environnement, ndlr], c’est certain que les promesses de la génomique d’il y a 35 ou 40 ans n’ont pas encore été transférées à ces maladies complexes là, qui sont les plus coûteuses et les plus prévalentes», dit Dr Michel Maziade, psychiatre et chercheur au centre CERVO de l’Université Laval.

La première de ces raisons est la complexité du génome humain lui-même. Les estimés «classiques» parlaient jusqu’à récemment de 20 000 à 25 000 gènes, mais des travaux les plus récents ont réduit cette fourchette à 19-22 000 [https://go.nature.com/2yuU75L]. Le simple fait que l’on ne s’entende toujours pas sur le nombre exact de gènes que possède l’être humain donne déjà une idée de la complexité de la chose. En outre, chacun de ces quelque 20 000 gènes peut remplir un ou plusieurs rôles différents, et ils peuvent s’influencer les uns les autres. «Ces gènes sont ensuite traduits en protéines [ndlr : l’ADN ne sert à rien d’autre qu’à conserver de l’information pour assembler des protéines] et ça aussi, c’est d’une grande complexité aussi (…), la même mutation dans un gène peut donner 2, 3 ou même 15 protéines différentes», dit Dr Maziade.

Et encore, les gènes à proprement parler ne représentent qu’environ 1 % de notre génome. Les 99% restants, l’«ADN non codant», remplissent des fonctions dans la régulation des gènes et leur transcription en protéines, mais leurs rôles ne sont pas encore bien compris. Bref, s’il est vrai qu’il y a plus de 15 ans qu’on «lit» le génome humain, cela ne signifie pas qu’on devrait tout comprendre aujourd’hui. Cela veut simplement dire qu’on a ouvert un champ de recherche d’une complexité inouïe et qu’il faut encore se donner du temps — beaucoup de temps.

De plus, dans le cas d’afflictions comme les cancers, la schizophrénie, etc., la complexité de la maladie elle-même vient d’ajouter par-dessus. Elles sont en effet causées par des longues listes de facteurs possibles (nombreux gènes impliqués, facteurs environnementaux, habitudes de vie, etc.) pouvant varier d’un individu à l’autre, même si les symptômes sont les mêmes. Alors dans ces cas-là, par définition, même si on connaissait la génétique parfaitement (ce qui n’est pas le cas), celle-ci ne pourrait pas constituer plus qu’un morceau du casse-tête.

Prenons le cas de la schizophrénie, par exemple. «Il y a quelques centaines de gènes connus pour avoir une influence, dit Dr Maziade. Si on prend un score combiné pour ces quelque 200 mutations, c’est nettement associé à la maladie [mais cela ne fait pas une différence énorme]. Le risque de la maladie est de 1% dans la population en général, et de 1,5% chez les enfants porteurs. Donc ce n’est même pas assez puissant pour servir d’outil diagnostic». Et encore, ajoute-t-il, ce score de risque chevauche en grande partie celui de la dépression, des troubles anxieux grave et du trouble bipolaire, si bien qu’il n’est pas très spécifique.

Il faut dire qu’en ce qui concerne la maladie mentale, il y a encore une autre couche de difficulté qui vient s’ajouter aux autres : la «boîte noire» impénétrable qu’a longtemps constituée le cerveau vivant. La psychiatrie a historiquement dû se contenter d’étudier le comportement des patients (donc les «symptômes») et le cerveau de gens décédés. Cela a permis d’identifier la fonction de plusieurs zones du cerveau, mais il bien des troubles mentaux (dont possiblement la schizophrénie) ne sont pas causés par le mauvais développement de telle ou telle partie du cerveau, mais par la mauvaise communication entre ces zones. Cela demande donc d’étudier le cerveau vivant, en pleine action, ce qui était autrefois impossible — et même en 2019, ce n’est toujours pas facile.

Encore de nos jours dans le DSM-5 (manuel diagnostic le plus utilisé en psychiatrie), la définition des maladies mentales est basée sur les symptômes, et non sur ses causes. C’est un peu comme si, en santé physique, on appelait une maladie «la toux» sans égard au fait qu’elle soit causée par une bactérie, un virus, un irritant comme la cigarette, un cancer, etc. Ce n’est pas de la faute de la génétique si cet aspect de la psychiatrie n’est pas encore bien connu.

Enfin, mentionnons que pour ces maladies complexes, mentales comme physiques, les facteurs environnementaux forment eux aussi un enchevêtrement qu’il n’est pas nécessairement plus facile à démêler que le rôle des gènes. «On sait par nos études familiales et de jumeaux que les gènes doivent être là pour que la maladie apparaisse, mais qu’ils ne sont pas suffisants, explique Dr Maziade. Il faut qu’il y ait des facteurs d’adversité environnementale, qu’ils soient infectieux ou psychosociaux, dont on ignore les timings dans la trajectoire [ndlr : un même stresseur peut avoir des résultats complètement différent selon qu’il survient in utero, à 2 ans, 15 ans, etc.], mais qui viennent déclencher la vulnérabilité due aux gènes.»

C’est d’ailleurs justement ce qui donne espoir à Dr Maziade : la recherche psychiatrique a jusqu’à présent surtout étudié des patients chez qui la maladie est déjà déclarée, et qui ont derrière eux des années, sinon des décennies de médication. On n’a encore peu fait de grandes études longitudinales où l’on suivrait les enfants provenant de familles où il y a des cas de schizophrénie, et qui sont donc plus à risque. Il y a peut-être là des clefs importantes pour comprendre le développement de la maladie — et pour la prévenir, espère-t-il.

Mais, encore une fois, ce problème-là ne fait qu’illustrer de nouveau que la génétique n’est qu’un «morceau de puzzle». Certains savants (et médias) ont fait miroiter d’énormes espoirs dans les années 2000, et il y a certainement des raisons d’espérer que des percées en génétique vont nous aider à comprendre et traiter ces maladies complexes. Mais il ne faut juste pas espérer qu’un seul ou quelques «morceaux» vont résoudre le casse-tête au complet.

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(Veuillez noter que cette chronique fera relâche pour quelques semaines, le temps que son auteur recharge ses pauvres petites batteries à plat. De retour en septembre.)