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Colchicine: enfin plus qu'un communiqué...

Jean-François Cliche
Jean-François Cliche
Le Soleil
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BLOGUE / Après cinq jours d'attente, d'emballement médiatique, d'experts qui s'enthousiasment et d'autres qui disent qu'on va trop vite, on a fini (enfin !) par avoir autre chose qu'un communiqué de presse à se mettre sous la dent au sujet de la colchicine : une première version d'article scientifique a été déposé cet après-midi sur le serveur de prépublication MedRxiv. Sur les réseaux sociaux, les uns parlent de résultats encourageants, les autres, d'une balloune qui se dessouffle. Alors essayons d'y voir clair.

L'article est disponible ici. Mentionnons d'entrée de jeu que même si plusieurs de ses auteurs sont des chercheurs de grande réputation, il ne s'agit pour l'instant que d'une «prépublication», c'est-à-dire que le texte n'a pas passé à travers les étapes de révision qui mènent éventuellement à une publication dans une revue savante. C'est donc un gage de qualité que les études dûment publiées possèdent et que celle-ci n'a pas — du moins pas encore.

Cet essai clinique, nommé COLCORONA, a enrôlé près de 4500 personnes de plus de 40 ans et ayant au moins un facteur de risque de complication à la COVID-19 (obésité, diabète, etc.). Toutes avaient reçu un diagnostic de COVID-19 dans les 24 dernières heures mais n'étaient pas hospitalisées et on ne prévoyait pas le faire au moment de les inclure dans l'étude. La moitié a pris de la colchicine, l'autre a eu un placebo. Puis on a suivi ces patients pendant 30 jours pour voir s'ils seraient éventuellement hospitalisés ou s'ils décéderaient — et un certain nombre de complications particulières ont également été comptabilisées.

Rappelons que l'Institut de cardiologie de Montréal, où travaille le premier auteur de l'étude, Dr Jean-Claude Tardif, avait émis dès vendredi dernier un communiqué qui... comment dire... plaçait la barre assez haute, mettons :

Cela a provoqué un engouement médiatique instantané et mondial, ce qui peut se comprendre dans la mesure où l'on n'a pas grand-chose d'autre contre la COVID-19 à l'heure actuelle et où la colchicine est un médicament générique sécuritaire et très bon marché — autour de 25-30¢ par comprimé, me dit-on. Mais, justement, c'est peut-être à cause des attentes colossales qui ont alors été créées que l'on assiste depuis quelques heures à des réactions très mitigées de la part de cliniciens et/ou de chercheurs.

Certains, et non les moindres, ont félicité les auteurs de l'étude en la qualifiant d'«encourageante» — ce fut le cas de Dr Eric Topol, de l'Institut Scripps aux États-Unis, qui est un grand nom de la recherche médicale. Mais d'autres, comme l'épidémiologiste de l'Université d'Oxford Martin Landray, ont parlé de «mascarade» (travesty), de «tout ça pour ça», etc.

Comment expliquer des réactions aussi divergentes ? C'est qu'une partie des bienfaits que faisait miroiter le communiqué de presse n'ont pas franchi le seuil de la «pertinence statistique», comme on dit. Quand on compare deux groupes (ici, ceux à qui ont a donné de la colchicine et ceux qui ont reçu le placebo), il y a toujours une chance pour que les différences qu'on observe n'aient pas été causées par le traitement, mais soient simplement dues au hasard. Il existe des outils en stats pour estimer cette probabilité, et on ne considère une différence comme «significative» que si elle a moins de 5 % de chance d'être due au hasard — dans le jargon de la recherche, on dit que la «valeur P» doit être inférieure à 0,05. Autrement, on considère que les deux groupes sont identiques.

Or, pour la principale mesure d'efficacité qui était prévue dans l'étude, soit le pourcentage de patients qui ont dû être hospitalisés ou qui sont décédés, cette fameuse valeur P n'atteint justement pas ce seuil, même si elle ne le rate pas de beaucoup (elle est de 0,08).

Mais voilà, m'a expliqué Dr Guy Boivin, infectiologue de l'Université Laval et co-investigateur principal de COLCORONA, un imprévu assez important est survenu pendant l'essai clinique : «Pendant la première vague de la pandémie [et l'étude a débuté en plein dedans, dès mars dernier, ndlr], dit-il, on avait eu de gros problèmes d'approvisionnement pour les trousses diagnostiques, tellement que le gouvernement du Québec avait dit de ne plus faire de prélèvements [pour les tests PCR] sauf chez les patients hospitalisés [alors que les patients enrôlés dans l'étude ne devaient justement pas l'être]. La consigne était alors que si vous avez eu des contacts avec des gens contaminés et que vous avez tel et tel symptômes, alors on vous considère comme positif à la COVID-19. Et c'est à cause de ça qu'on a enrôlé environ 300 patients [sur près de 4500 au total] dont le diagnostic n'a pas pu être confirmé par PCR.»

Dr Boivin et ses collègues pensent qu'une partie de ces patients avaient probablement d'autres virus respiratoires que la COVID-19, et donc que la colchicine ne pouvait pas avoir d'effet chez eux. Une grande partie des complications de la COVID-19 s'explique en effet par une réaction inflammatoire démesurée, et la colchicine est justement connue pour ses effets anti-inflammatoires, mais les autres virus ne se comportent pas tous de cette manière. Au printemps dernier, rappelle d'ailleurs Dr Boivin, il restait encore passablement d'infections respiratoires autres que la COVID-19 qui circulaient (autres coronavirus, influenza, parainfluenza, etc.).

Pour cette raison, Dr Tardif, Dr Boivin et leurs collègues ont cru bon d'exclure ces quelque 300 patients dont la COVID-19 n'a pas été confirmée par PCR. Et quand on ne retient que les 4200 cas dont le diagnostic est parfaitement certain, eh bien le résultat devient «statistiquement significatif» (pas par beaucoup, mais quand même) :

Maintenant, laquelle des deux mesures est la meilleure ? Difficile à dire. D'un côté, bien des chercheurs vous diront qu'il est fondamental de s'en tenir aux indicateurs qu'on a choisis dès le départ — quand on commence à changer des mesures en cours de route, on ouvre la porte à toutes sortes de biais. Et ils ont tout à fait raison.

Mais de l'autre, il faut reconnaître que le raisonnement de Dr Boivin (qui est lui-même une sommité en matière de virus respiratoires et émergents) est entièrement défendable, et que les résultats les plus solides de cet essai clinique pourraient très bien se trouver chez les cas confirmés par PCR, à l'exclusion des autres. Quand on ajoute à cela que la colchicine a significativement réduit le risque de pneumonie (2,9 % vs 4,1 %) et qu'à peu près tous les sous-indicateurs de l'étude penchent du même bord (sans franchir le seuil de la pertinence statistique), on comprend mieux l'empressement qu'ont eu les auteurs à faire connaître leurs résultats.

Mais bon, le mieux pour l'instant est sans doute laisser les experts débattre entre eux, en attendant que d'autres essais cliniques sur la colchicine (et il y en a qui sont déjà en train) n'accouchent de données supplémentaires.

D'ici là, cependant, je pense qu'on peut dire ceci : toute cette histoire (re)montre les risques qu'il y a à faire de la «science par communiqué», surtout quand le communiqué s'avance autant que celui de l'Institut de cardiologie de Montréal. Celui-ci annonçait «des réductions des hospitalisations de 25%, du besoin de ventilation mécanique de 50%, et des décès de 44%». Or aucune de ces réductions n'est statistiquement significative dans l'étude, hormis les hospitalisations — et encore, par la peau de dents. Les données indiquent plutôt que la colchicine change le risque de décès par quelque chose entre –81 % et +67 %, et l'effet sur le risque de ventilation mécanique vient avec le même genre d'intervalle (– 75 % à + 9 %). Mais le communiqué ne disait rien de tout cela, se contentant d'une formule («approchait la signification statistique») qui ne pouvait être comprise que par des gens qui avaient quelques connaissances de base en stats.

D'ailleurs, pratiquement aucun des articles de presse initiaux sur cette étude n'a relevé ce détail, qui avait pourtant son importance. Je veux bien admettre que les médias — qui, disons-le, ont «rétropédalé» dans les jours suivants — ont eu leur part de responsabilité dans l'emballement mondial autour du communiqué et qu'ils auraient dû s'assurer de mieux comprendre dès le départ. Certes. Mais le fond du problème me semble être ailleurs. Car si la planète a pu attendre jusqu'à aujourd'hui avant d'avoir un preprint, je ne vois pas pourquoi il fallait absolument sortir un communiqué (moins informatif) il y a cinq jours...

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